Exploración de opciones alternativas de administración de insecticidas en un “señuelo doméstico letal” para el control del vector de la malaria

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 4820 (2023) Citar este artículo

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El In2Care EaveTube es una modificación de la casa diseñada para bloquear y matar los mosquitos de la malaria utilizando una red electrostática tratada con polvo insecticida. Un estudio anterior demostró una duración prolongada de la acción efectiva de las redes electrostáticas tratadas con insecticida en un entorno de semicampo. Como parte de un ensayo controlado aleatorio (CRT) por grupos de la intervención EaveTube en Côte d'Ivoire, investigamos la eficacia residual de un insecticida piretroide desplegado en EaveTubes en las condiciones de uso de la aldea. También exploramos el alcance del uso de tecnologías de control de la malaria existentes, incluidos los LLIN y el IRS, como métodos alternativos para administrar insecticidas en el señuelo letal de la casa. La eficacia de la beta-ciflutrina se controló a lo largo del tiempo utilizando el método de "bioensayo en tubo de alero". La mortalidad de los mosquitos Anopheles gambiae resistentes a los piretroides expuestos a beta-ciflutrin fue > 80% después de 4 meses. El impacto (mortalidad de mosquitos) de los tubos de PVC recubiertos con metilo de pirimifós fue similar al del inserto tratado con beta-ciflutrina (66,8 frente a 62,8%) en experimentos de liberación-recaptura en cabañas experimentales. La eficacia fue significativamente menor con todos los MTILD probados; sin embargo, el techo de PermaNet 3.0 indujo una mortalidad de mosquitos significativamente mayor (50,4 %) en comparación con Olyset Plus (25,9 %) e Interceptor G2 (21,6 %) LLIN. La eficacia de los métodos de administración alternativos fue de corta duración y la mortalidad disminuyó por debajo del 50 % en 2 meses en los bioensayos de actividad residual. Ninguno de los productos probados pareció superior a los tratamientos en polvo. Por lo tanto, se requiere más investigación para identificar opciones adecuadas de administración de insecticidas en EaveTube para el control del vector de la malaria.

Los principales métodos de control del vector de la malaria que se utilizan actualmente son los mosquiteros insecticidas de larga duración (LLIN) y la fumigación de interiores con efecto residual (IRS). Estos métodos previenen la transmisión de enfermedades al enfocarse en los comportamientos de los mosquitos que ocurren dentro de las casas, a saber, alimentarse de sangre y descansar1,2. Aunque estas estrategias han contribuido a la mayor parte de la reducción reciente de la carga de la malaria en el África subsahariana3, la enfermedad sigue siendo un importante problema de salud pública y se cobra alrededor de medio millón de vidas al año4. Se requieren nuevas herramientas que apunten a los mosquitos que sobreviven a la exposición a superficies tratadas con insecticidas5 y a los que pican fuera de las horas de sueño y al aire libre6 para aprovechar los logros recientes y cumplir con el objetivo de control establecido en la Estrategia técnica mundial de la Organización Mundial de la Salud (OMS)7.

Una mejor comprensión de la ecología y el comportamiento de los mosquitos8 podría informar el diseño de nuevas estrategias de control. Existe evidencia de que los vectores africanos de la malaria tienen una fuerte preferencia por usar los aleros (el espacio entre el techo y la pared) que se encuentran en muchas casas africanas tradicionales como punto de entrada. Este comportamiento ofrece oportunidades de control de vectores; por ejemplo, se podría evitar que los mosquitos que buscan huéspedes entren en las casas bloqueando los huecos de los aleros y otras aberturas en las paredes de las casas9,10. La evidencia de una serie de ensayos controlados aleatorios y observacionales sugiere que las modificaciones de la casa que evitan la entrada de mosquitos se asocian con la reducción de las picaduras de mosquitos en interiores y la transmisión de la malaria11,12,13,14. Aunque la mejora de la vivienda ha contribuido a la eliminación de la malaria en los países desarrollados, su potencial como herramienta de control de vectores sigue sin explotarse en gran medida en África. Sin embargo, hay un interés creciente en agregar mejoras en la vivienda al actual arsenal de control de la malaria15.

Si bien el bloqueo de los aleros de las casas evita la entrada de mosquitos, la fuerte afinidad que tienen los mosquitos por esta abertura significa que puede ser el objetivo del tratamiento con insecticidas. In2care EaveTube es una intervención de modificación de viviendas clasificada genéricamente como un "señuelo letal de viviendas" (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/274451/WHO-CDS-VCAG-2018.03-eng.pdf) por el Grupo Asesor de Control de Vectores de la OMS (VCAG). La intervención EaveTube consiste en tomar secciones de tubería de plástico y colocarles un inserto apantallado e instalarlas en un espacio de alero cerrado. El inserto de red electrostática colocado dentro del tubo se trata con una formulación de insecticida en polvo que administra una dosis letal a los mosquitos cuando intentan ingresar a las casas para alimentarse de sangre. Por lo tanto, el señuelo doméstico letal, en este caso, consta de un componente físico compuesto por un inserto de red (que bloquea la entrada de mosquitos) y un componente químico (insecticida) que se utiliza para tratar la red. El potencial de EaveTubes, combinado con la mejora general de la vivienda para bloquear la entrada de mosquitos (p. ej., rellenar huecos en los aleros, proteger las ventanas, reparar puertas, etc.) para controlar los vectores de la malaria y reducir la transmisión, se demostró en una serie de estudios de modelado y de semicampo12 ,13,16,17,18. Además, un ensayo controlado aleatorizado por grupos reciente demostró una reducción del 38 % en la incidencia de paludismo en niños que viven en hogares equipados con In2Care EaveTubes más detección domiciliaria, además de LLIN con piretroides estándar, en un área de alta transmisión de paludismo y resistencia a los piretroides en el centro de Côte d' Marfil19.

El inserto dentro del In2Care EaveTube tiene un revestimiento electrostático especial que mejora la biodisponibilidad de los insecticidas formulados en polvo en la superficie de la red20. La evidencia de trabajos previos muestra que varios ingredientes activos y formulaciones pueden implementarse en redes electrostáticas con buenos resultados cuando se aplican recientemente20, pero solo el piretroide beta-ciflutrina fue efectivo durante un período prolongado (9 meses)16, aunque esta medida de actividad residual fue obtenidos en condiciones controladas.

Si bien las redes electrostáticas tratadas con insecticida tienen potencial para controlar los mosquitos resistentes a los insecticidas, existe la posibilidad de aprovechar tecnologías alternativas de administración de insecticidas, incluidos los insecticidas LLIN e IRS de nueva generación, para lograr un efecto similar cuando se insertan o aplican en un sistema de administración similar a un tubo de alero21. Están saliendo al mercado nuevos MILD, tratados con una mezcla de un piretroide y un sinergista (butóxido de piperonilo (PBO)22,23,24,25), un regulador del crecimiento de insectos (piriproxifeno (PPF)26,27,28) o un insecticida pirrol (clorfenapir29,30,31,32). Asimismo, existen nuevos productos IRS formulados con el insecticida organofosforado pirimifos metil33, el neonicotinoide clotianidina34 o la meta-diamida broflanilida35. Estos nuevos productos son efectivos contra los mosquitos resistentes a los piretroides y, en principio, podrían utilizarse como señuelo doméstico letal en áreas con vectores resistentes a los piretroides. La capacidad de producción y despliegue de productos tipo IRS y LLIN también está bien establecida, por lo que aprovechar estas tecnologías podría facilitar la implementación a gran escala del enfoque.

El presente estudio tuvo como objetivo investigar: (1) la actividad residual de los insertos In2Care EaveTube tratados con piretroides en condiciones de campo, y (2) la prueba del principio de formas alternativas de administrar insecticidas en un señuelo doméstico letal, ya sea mediante el uso de redes de LLIN de nueva generación o sumergiendo el tubo en soluciones insecticidas.

Los experimentos se realizaron con mosquitos Anopheles gambiae sensu lato (sl) recolectados alrededor de Bouaké, en el centro de Costa de Marfil. Esta población de mosquitos tiene una alta prevalencia de resistencia a las principales clases de adulticidas de mosquitos, incluidos los piretroides36,37,38. Los mosquitos se recolectaron como larvas de los criaderos utilizando el método de inmersión y se criaron hasta adultos en insectario bajo condiciones de temperatura y humedad controladas (27 ± 2 °C, 60 ± 20 % HR). Las larvas se alimentaron con alimento molido para crías de peces Tetramin. Los mosquitos adultos que emergen de las pupas se colocaron en jaulas con malla de 30 cm x 30 cm y se mantuvieron en una solución de miel al 10% hasta la prueba.

Esta evaluación se realizó como parte de un ensayo controlado aleatorio (CRT) por conglomerados en el centro de Costa de Marfil. Cuarenta aldeas fueron seleccionadas para el CRT con la mitad asignada a detección de hogares más EaveTubes (SET) y la otra mitad como controles39. Todas las aldeas recibieron nuevos LLIN, por lo que el objetivo del CRT fue investigar si SET proporciona un beneficio protector adicional contra la transmisión de la malaria además de los LLIN. Se seleccionó beta-cyfluthrin para el CRT porque este producto estaba registrado para su uso en el país y los resultados de un estudio anterior indicaron una actividad prolongada (> 9 meses) de este piretroide en insertos electrostáticos EaveTube en condiciones controladas de semi-campo16.

Los insertos instalados en las casas de las 20 aldeas de intervención fueron tratados mecánicamente por In2care con una formulación de polvo humectable sin diluir de beta-ciflutrina al 10 % (Tempo 10, Bayer). La dosis de insecticida aplicada estuvo en el rango de 300 a 500 mg por inserto.

Para monitorear la eficacia de los insertos tratados en condiciones de campo en casas reales, la actividad residual se probó mensualmente usando una submuestra de insertos de las aldeas de estudio usando el método de bioensayo en el tubo del alero.

El procedimiento de este bioensayo fue descrito en detalle en Oumbouke et al.16. En resumen, el ensayo consta de un tubo de plástico de 20 cm de largo que contiene un inserto que queda al ras con un extremo del tubo y los mosquitos se introducen en el tubo a través del extremo opuesto, que está equipado con una red sin tratar para mantener a los mosquitos alejados. dentro del tubo. Una botella de plástico de 1,5 l llena de agua caliente y envuelta en calcetines usados la noche anterior se colocó detrás del inserto y sirvió como taco de acogida. Los mosquitos atraídos por las señales de calor y olor luego entran en contacto con el inserto cargado de insecticida. El ensayo del tubo de alero es similar al ensayo de botella MCD descrito anteriormente40 en el sentido de que ambos imitan la interacción entre los mosquitos que buscan huéspedes y las superficies tratadas con insecticida. Para aumentar la actividad de búsqueda de huéspedes, los mosquitos se privaron de azúcar durante 6 h antes de la prueba. Aproximadamente 100 mosquitos en lotes de 20 a 25 fueron expuestos durante 1 h en el bioensayo del tubo del alero. Después de la exposición, los mosquitos se liberaron en jaulas con redes y se les proporcionó una solución de miel al 10 % y se calificó la mortalidad después de 24 h.

Se tomaron muestras de cuatro insertos tratados con beta-ciflutrina de cada pueblo de EaveTube cada mes para realizar pruebas. El número de insertos probados se basó en las limitaciones logísticas en el campo. Las pruebas de bioeficacia se realizaron mensualmente hasta que la actividad disminuyó por debajo del 80 % de mortalidad, momento en el cual todos los insertos en las aldeas se reemplazaron con insertos recién tratados.

Se demostró que las redes electrostáticas tratadas con insecticida en tubos producen una reducción significativa en la supervivencia de los mosquitos durante la noche en estudios previos de semicampo12,16,17,18. Los experimentos descritos aquí exploran alternativas a las redes electrostáticas para administrar insecticidas en este sistema. Los siguientes métodos de entrega se probaron en cabañas experimentales rodeadas por un recinto (Fig. 1) en la estación de campo de M'bé cerca de Bouaké, en el centro de Costa de Marfil:

(A) Estilo de choza experimental de África occidental en el campo de arroz M'Be, Costa de Marfil central, (B) Choza experimental de África occidental equipada con tubos de alero y rodeada por un cerramiento.

Los insertos In2Care EaveTube (In2Care, Países Bajos) recubiertos con una formulación de polvo humectable sin diluir de beta-ciflutrina al 10 % (Tempo 10, Bayer) sirven como control positivo. La dosis de insecticida aplicada estuvo en el rango de 300 a 500 mg por inserto.

PermaNet 3.0 es un mosquitero insecticida de larga duración fabricado por Vestergaard SA (Suiza). El panel superior, que se probó en el presente estudio, está hecho de tela de polietileno monofilamento (100 denier) y tratado con una mezcla del piretroide deltametrina a 4 g/kg y el sinergista butóxido de piperonilo (PBO) a 25 g/kg. Los paneles laterales (no probados aquí) están hechos de tejido de poliéster multifilamento (75 denier) con una parte inferior reforzada incorporada con deltametrina a 2,8 g/kg.

Olyset Plus es un mosquitero insecticida de larga duración fabricado por Sumitomo Chemical (Japón). La red está hecha de hilo de polietileno monofilamento de alta densidad de 150 denier que incorpora una mezcla de piretroide permetrina a 20 g/kg y PBO a 10 g/kg en todos los paneles de la red.

Interceptor G2 es una red de larga duración fabricada por BASF (Alemania). El mosquitero es un MTILD de doble actividad compuesto por fibras tejidas de poliéster multifilamento que incorporan una mezcla del piretroide alfa-cipermetrina a 2,4 g/kg y el insecticida pirrol clorfenapir a 4,8 g/kg.

El organofosforado pirimifós metilo es un insecticida recomendado por la OMS que se utiliza ampliamente en las campañas del IRS. En el presente estudio se probó la formulación en suspensión de cápsulas de metilo de pirimifós (Actellic CS, Basilea, Suiza).

El rendimiento semi-campo de los tratamientos de tubos alternativos se probó en dos cabañas experimentales en la estación de campo de M'bé, cerca de Bouaké, en el centro de Costa de Marfil. Las cabañas son del diseño de África Occidental41, 3,25 m de largo, 1,76 m de ancho y 2 m de alto. Las paredes interiores de las cabañas son de ladrillo de hormigón, con techo de chapa ondulada. Se colocó una cubierta de plástico sobre el techo como techo. Cada cabaña se construyó sobre una base de hormigón con un foso lleno de agua, para evitar que los depredadores invertebrados se aprovecharan de los mosquitos muertos o derribados. Se hicieron varias modificaciones a las cabañas para estos experimentos: (1) se perforaron seis agujeros al nivel del alero (a 1,7 m del suelo) en tres lados de la cabaña (dos agujeros en cada lado), (2) tubos tratados con insecticida se instalaron en los agujeros, (3) se construyó un recinto alrededor de cada choza para permitir la recaptura de mosquitos fuera de la choza (Fig. 1). El cerramiento de semicampo consiste en un marco de madera levantado sobre la base de hormigón, a 50 cm de la pared exterior de la cabaña. El techo estaba hecho de láminas de plástico que se extendían más allá del borde del recinto como un voladizo para evitar la entrada de lluvia. La mitad inferior del marco estaba hecha de paneles de madera y la mitad superior estaba protegida con malla de polietileno. Se instaló una lona de plástico blanca en el suelo del recinto para facilitar la recogida de mosquitos muertos. Se colocó una puerta de acceso con cremallera en el lado frontal de la cabaña para permitir la entrada y salida del recinto.

En el primer experimento, se cortaron seis muestras de malla de 30 cm × 30 cm de los LLIN y se colocaron en tubos en una cabaña experimental (la intervención). Se colocaron seis piezas de malla sin tratar del mismo tamaño en la segunda cabaña experimental, ubicada a 50 m de distancia (el control). Las muestras de malla se cortaron de Olyset Plus e Interceptor G2 y del panel de techo de PermaNet 3.0 y se evaluaron en diferentes ocasiones.

En un segundo experimento, los tubos se sumergieron en una solución acuosa de metilo de pirimifós a 10 g/m2. Los tubos se trataron enrollando un tubo a la vez en una solución de insecticida durante 5 min y posteriormente se dejaron secar durante 24 h antes de la prueba. Los tubos tratados con pirimifós metilo se examinaron con una red sin tratar (la intervención). Se probó en paralelo (el control) una cabaña de control equipada con un tubo sin tratar que contenía una red sin tratar. En el tercer experimento, se instalaron seis insertos recién tratados con beta-ciflutrina en una cabaña experimental (la intervención) y seis insertos no tratados se colocaron en tubos en una segunda casa experimental (el control).

Se reclutaron dos voluntarios adultos para dormir en las cabañas. Los durmientes voluntarios rotaron entre cabañas en noches consecutivas para tener en cuenta cualquier diferencia potencial en el atractivo para los mosquitos. Los voluntarios entraron en la cabaña a las 20:00 h y durmieron bajo mosquiteros intactos sin tratar. Aproximadamente 100 hembras An de 5 días de edad, no alimentadas con sangre, murieron de hambre. Se liberaron mosquitos gambiae en cada recinto cada noche de liberación 15 minutos después de que los durmientes ingresaran a sus respectivas chozas. Los mosquitos fueron recapturados al día siguiente a las 05:00 horas dentro del recinto. Los mosquitos recolectados fueron llevados al laboratorio del Institut Pierre Richet (IPR) en Bouake, Côte d'Ivoire para evaluar la mortalidad inmediata. A los mosquitos supervivientes se les suministró una solución de miel al 10 % y se puntuó cualquier mortalidad tardía hasta 72 h más tarde.

La evidencia de estudios previos de semi-campo sugiere que el tubo insecticida produce una reducción de alrededor del 50% en la supervivencia nocturna de los mosquitos12,13,16,17. En base a esto, se determinó el número de noches de liberación necesarias para detectar una reducción del 50 % en la supervivencia con una potencia del 80 % y un nivel de significación del 5 % para cada tratamiento en el software R utilizando el paquete "pwr". Se realizaron ocho repeticiones de liberación-recaptura para cada tratamiento, que de acuerdo con el cálculo del tamaño de la muestra estuvo por encima del número requerido para demostrar el tamaño del efecto esperado.

Se realizaron ensayos de susceptibilidad a insecticidas para medir la susceptibilidad a los activos constituyentes en los MTILD y pirimifós metilo en el an. local. población de mosquitos gambiae. Se probaron concentraciones discriminatorias de los piretroides deltametrina (0,05 %), permetrina (0,75 %), alfa-cipermetrina (0,05 %) y pirimifós metilo (0,25 %) en cilindros de la OMS siguiendo las pautas de la OMS. También se probó una concentración más alta de metilo de pirimifós (1 %) en los ensayos. Los ensayos sinérgicos se realizaron exponiendo previamente a los mosquitos a PBO, que neutraliza la actividad del citocromo P450 implicado en el metabolismo de los piretroides en los mosquitos. Debido a problemas de estabilidad con clorfenapir en papel de filtro, se utilizaron bioensayos de botella adaptados del Centro de Enfermedades y Control (CDC) para medir la resistencia al clorfenapir. Los frascos se recubrieron con clorfenapir a la dosis discriminatoria de 50 µg/mL42. Se expusieron cuatro réplicas de 25 mosquitos hembra (alimentados con azúcar, de 2 a 3 días de edad) durante 1 hora a papeles o botellas tratados con insecticida. La mortalidad se registró a las 24 h (piretroides) ya las 72 h (clorfenapir) postexposición. Los mosquitos del lote de control se mantuvieron durante 72 h antes de puntuar la mortalidad.

Se evaluó la actividad residual de los métodos de administración alternativos de mejor desempeño (techo PermaNet 3.0 y tubo de PVC recubierto de pirimiphos metil) en los experimentos de liberación-recaptura.

Se probaron cuatro piezas de 30 cm x 30 cm de malla PermaNet 3.0 y cuatro tubos de PVC tratados con metilo de pirimifós en dosis de 1 g/m2 y 10 g/m2 utilizando los ensayos de tubo de alero descritos anteriormente16. Se realizaron pruebas en las piezas de red y los tubos tratados a intervalos mensuales. Para evaluar la descomposición de la IA en condiciones realistas, las piezas de los LLIN (instalados en tubos) y los tubos tratados con IRS se almacenaron entre pruebas en agujeros perforados al nivel del alero en una cabaña experimental en el instituto. Para cada bioensayo, se analizaron cuatro réplicas de 25 mosquitos de 5 días de edad, hambrientos de azúcar durante 6 horas y sin alimentar con sangre. Los mosquitos de intervención y de control se monitorearon hasta 72 h antes de calificar la mortalidad posterior a la exposición.

Cuando la mortalidad disminuyó por debajo del 50 %, las muestras de malla se lavaron una vez y se volvieron a analizar en los bioensayos del tubo del alero. El lavado de mosquiteros se realizó siguiendo las directrices de la OMS43. Brevemente, las piezas se lavaron individualmente durante 10 min en una solución jabonosa (savon de Marseille a 2 g/L de agua desionizada) utilizando un baño de agitación ajustado a 155 movimientos/min y 30 °C. Luego, las muestras se enjuagaron dos veces en agua limpia durante 10 minutos y se dejaron secar durante 3 a 4 horas. Las muestras de redes lavadas se analizaron solo después de la regeneración completa del ingrediente activo (1 día)44.

El contenido de deltametrina y butóxido de piperonilo se determinó en el panel de techo de la red PermaNet 3.0 sin lavar en el mes 0 y en las muestras lavadas en el mes 2. La extracción de deltametrina y PBO se realizó mediante el método CIPAC45. Ambos compuestos se extrajeron a reflujo con xileno durante 30 min en presencia de ftalato de dioctilo como patrón interno y ácido cítrico. Las concentraciones de deltametrina y PBO se midieron posteriormente mediante cromatografía de gases con detección de ionización de llama (GC-FID).

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R versión 3.5.3. Los datos de eficacia residual entre tratamientos se analizaron utilizando modelos lineales generalizados (GLM) con el paquete "brazo". Los modelos incluyeron tratamientos con insecticidas como variable independiente y la mortalidad de mosquitos como resultado. Las interacciones entre los insecticidas y el intervalo de prueba de eficacia residual también se incluyeron en los modelos. Se realizaron comparaciones por pares con el modelo final utilizando el paquete "multcomp". Para los experimentos de liberación-recaptura, se ajustaron a los datos modelos mixtos lineales generalizados (GLMM) con una distribución binomial y una función de enlace logit utilizando el paquete "lme4". Los modelos incluyeron el tratamiento como efecto fijo. Las noches de estudio de encierro, durmientes y liberación-recaptura se trataron como efectos aleatorios. La importancia del efecto fijo en el modelo se probó mediante la prueba de razón de verosimilitud (LRT). Los datos del bioensayo de susceptibilidad se analizaron utilizando una prueba de χ 2 al cuadrado con corrección de continuidad de Yates.

La autorización ética para el estudio se obtuvo del comité de revisión de ética de la London School of Hygiene and Tropical Medicine y del Comité Nacional de Ética de Côte d'Ivoire. Los durmientes de la cabaña eran todos hombres y mayores de 18 años. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los durmientes voluntarios que participaron en el estudio antes de los experimentos de liberación-recaptura. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices nacionales e internacionales pertinentes.

La bioeficacia y la actividad residual de los insertos tratados con beta-ciflutrina recolectados de las aldeas del estudio se presentan en la Fig. 2. Se realizaron cinco rondas de retratamientos de insertos durante los dos años del ensayo controlado aleatorio por grupos. La mortalidad de los mosquitos resistentes a los piretroides expuestos a los insertos tratados con beta-ciflutrina de las dos primeras rondas de tratamiento fue generalmente < 80 % dentro de los tres meses posteriores al tratamiento (Fig. 2). Sin embargo, la beta-ciflutrina pareció más duradera en rondas posteriores, matando a más del 80% de los An resistentes a los piretroides locales. mosquitos gambiae durante el período de seguimiento de 4 meses.

Mortalidad promedio de An. resistente a los piretroides. mosquitos gambiae expuestos a insertos tratados con beta-ciflutrina recuperados de aldeas de prueba. Las barras representan la mortalidad promedio de los 20 pueblos de EaveTubes. Round indica el ciclo de retratamiento del inserto realizado durante la prueba de Eave Tubes; Ronda 1 ocurrió entre marzo de 2017 y mayo de 2017, Ronda 2: julio de 2017 a agosto de 2017; Ronda 3: diciembre de 2017 a enero de 2018; Ronda 4: abril de 2018 a mayo de 2018 y ronda 5: octubre de 2018 a noviembre de 2018. Las barras de error indican intervalos de confianza del 95 %.

Las tasas de mortalidad de An. Los mosquitos gambiae expuestos a las concentraciones discriminatorias de los ingredientes activos en PermaNet 3.0, Interceptor G2, Olyset Plus y pirimifós metilo se presentan en la Fig. 3. La mortalidad con los insecticidas piretroides fue inferior al 25 %, lo que indica una alta prevalencia de resistencia a esta clase de insecticida. La exposición previa a PBO resultó en un aumento significativo de la mortalidad en An. resistente a los piretroides. mosquitos gambiae, del 17 al 38% con permetrina (χ21 = 10,69, P = 0,001) y del 23 al 95% con deltametrina (χ21 = 107,8, P < 0,001). Mientras que An. Los mosquitos gambiae mostraron una alta resistencia a la concentración discriminatoria de metilo de pirimifós al 0,25 % (mortalidad del 54,7 %), y se restableció la susceptibilidad efectiva (mortalidad del 100 %) cuando la dosis se cuadruplicó hasta el 1 %. El clorfenapir produjo una mortalidad del 98% confirmando la susceptibilidad a este insecticida no neurotóxico.

Mortalidad (%) de An. salvaje. gambiae sl de Bouaké, Côte d'Ivoire expuesta a insecticidas en bioensayos de susceptibilidad de la OMS. Las barras de error indican intervalos de confianza del 95%. *Los ensayos de susceptibilidad con el insecticida pirrol clorfenapir se realizaron utilizando ensayos en botella de los CDC.

Los resultados de los experimentos de liberación-recaptura durante la noche se resumen en la Tabla 1. Un total de 4774 hembras de An. Se liberaron mosquitos gambiae durante el período del estudio de liberación-recaptura. La proporción de mosquitos recapturados fue consistentemente alta en todos los experimentos (> 89 % de tasa de recaptura de mosquitos).

Mortalidad de An. Los mosquitos gambiae liberados fueron significativamente más altos con todos los tubos insecticidas (21,6–66,8 %), en comparación con el tubo de control no tratado (< 5 %) (P < 0,001).

Los insertos tratados con beta-ciflutrina al 10 % eliminaron una mayor proporción de An resistentes a los piretroides. gambiae (62,8%) que cualquiera de las redes de nueva generación (P < 0,001). PermaNet 3.0 fue el mosquitero con mejor desempeño, matando aproximadamente la mitad de los mosquitos recapturados (50,4 %) y la diferencia en la tasa de muerte en comparación con Olyset Plus (25,9 %) e Interceptor G2 (21,6 %) fue significativa (P < 0,001). Aunque la mortalidad con Olyset Plus fue mayor que con Interceptor G2, la diferencia en la eficacia no fue significativa (P = 0,35).

La mortalidad con el tubo tratado con pirimifós metilo al 10 % (66,8 %) fue mayor que con todos los MILD (21,6–50,4 %), P < 0,001), pero no difirió significativamente de la beta-ciflutrina (62,8 %, P = 0,57).

En función de los resultados de los experimentos de liberación-recaptura, solo los tubos recubiertos de metilo de PermaNet 3.0 y pirimifós se evaluaron más para determinar la eficacia residual en diferentes momentos (Figs. 4, 5).

Actividad residual en bioensayos de ET de muestras de redes de PermaNet 3.0 (techo) LN probadas contra mosquitos Anopheles gambiae resistentes a los piretroides de Bouake con 1 h de exposición y 24 h de recuperación. Las barras de error indican los intervalos de confianza del 95%. "Después del lavado" corresponde a las muestras netas del mes 2 lavadas 1X.

Actividad residual en bioensayos de ET durante 2 meses de tubo de PVC recubierto con pirimifós metilo a 1 g/m2 y 10 g/m2 probado contra mosquitos Anopheles gambiae resistentes a los piretroides de Bouaké con 1 h de exposición y 24 h de recuperación. Las barras de error indican los intervalos de confianza del 95%.

Las muestras de PermaNet 3.0 LN en tubos eliminaron una proporción significativamente mayor de An. mosquitos gambiae en comparación con el mosquitero de control no tratado (< 5% de mortalidad, Fig. 4). La mortalidad con la red PermaNet 3.0 nueva fue del 98,1 %; sin embargo, la eficacia disminuyó significativamente con el tiempo, hasta el 77,8 % en el mes 1 (P = 0,005) y el 45,2 % en el mes 2 (P < 0,001). El lavado de PermaNet 3.0 después del mes 2 resultó en un aumento significativo de la mortalidad en comparación con el PermaNet 3.0 sin lavar en el mes 2 (de 45,2 a 76,6, P < 0,01).

Ambas dosis de metilo de pirimifós (0,25 % y 1 %) provocaron una mortalidad > 98 % en An. resistente a los piretroides. gambiae en el mes 0 (P = 0,96, Fig. 5). Aunque la dosis más alta seguía siendo eficaz en el mes 1 (> 80 % de mortalidad), hubo una disminución significativa de la eficacia en un 75 % con la dosis más baja (P < 0,01). En el mes 2, la eficacia con pirimifós metílico al 1 % disminuyó en aproximadamente un 50 % en comparación con el mes 0, pero la reducción de la actividad fue mucho mayor con pirimifós metílico al 0,25 % (hasta un 86 %). Esto indica una persistencia dependiente de la dosis con la dosis más alta de metilo de pirimifós que retiene una eficacia residual significativamente mayor durante el período de prueba de 2 meses.

El contenido medio de deltametrina y PBO en las piezas de redes PermaNet 3.0 se presenta en la Tabla 2. La concentración inicial de deltametrina (4,09 g/kg) en PermaNet 3.0 estuvo cerca de la dosis objetivo de 4 g/kg ± 25 %. Asimismo, la dosis del PBO sinérgico (24,1 g/kg) en PermaNet 3.0 sin lavar estuvo cerca de la concentración objetivo de 25 g/kg ± 25 %. El contenido medio de deltametrina en el mosquitero PermaNet 3.0 de 2 meses de antigüedad después de un lavado fue de 3,5 g/kg, que todavía estaba dentro del rango de concentración objetivo (3–5 g/kg), aunque el contenido de PBO se redujo a la mitad (de 24,1 a 11,42 g/kg) (Tabla 2).

Con el esfuerzo internacional para identificar nuevos enfoques para controlar la malaria, existe un interés creciente en la modificación de la casa que podría reducir el riesgo de transmisión de la malaria. El In2Care EaveTube es un ejemplo de tal intervención. Está diseñado para bloquear los puntos de entrada de mosquitos y matarlos cuando intentan ingresar a la casa mediante la inserción de redes electrostáticas tratadas con insecticida en su camino hacia el interior de la casa a través del espacio del alero. El presente estudio se basa en trabajos previos sobre el potencial de ruptura de la resistencia de las redes tratadas electrostáticamente con polvos insecticidas en condiciones de laboratorio y semi-campo. El objetivo del estudio actual fue 1) evaluar la eficacia residual de los insertos tratados con beta-ciflutrina colocados en casas de aldeas habitadas como parte del CRT, y 2) seguir explorando tecnologías alternativas para administrar insecticidas en tubos usando una combinación de laboratorio y experimentos de semi-campo.

La bioeficacia y la actividad residual de la beta-ciflutrina en los insertos desplegados en las aldeas del ensayo mostraron una mortalidad de mosquitos inferior al 80 % cuatro meses después del tratamiento durante las dos primeras rondas, a pesar de un mayor impacto (> 80 %) en las rondas posteriores. Aunque los insertos recién tratados fueron bioeficaces contra los mosquitos resistentes a los piretroides, la actividad residual registrada en el presente estudio fue mucho más corta que en un estudio anterior que mostró una mortalidad > 80 % durante más de 9 meses16. Esta disparidad podría deberse a diferencias en el método de aplicación de insecticidas; los insertos desplegados en las aldeas del ensayo se trataron con una 'máquina de aplicación de insecticida'39 desarrollada por In2Care, mientras que en el estudio anterior, los insertos se trataron a mano16. Es posible que la cantidad de insecticida depositada por el tratamiento a máquina fuera menor que la depositada por el tratamiento manual. Esto parece probable ya que la primera ronda de aplicación fue particularmente deficiente y el aparato de aplicación se modificó posteriormente para entregar más polvo con una cobertura más uniforme, y esto parece reflejarse en una mejor persistencia. La corta eficacia residual del inserto tratado con beta-ciflutrina informado en el CRT sugiere que se requerirá una alta frecuencia de retratamiento con insecticida en entornos de transmisión de malaria durante todo el año. Para abordar la eficacia residual deficiente, recientemente se realizaron un par de estudios de eficacia residual para evaluar e identificar productos con una acción efectiva de mayor duración. Se demostró que el polvo de deltametrina aplicado a una dosis del 5 % proporciona un control duradero de los mosquitos Anopheles susceptibles (100 % de mortalidad en 18 meses)46 y resistentes (>95 % de mortalidad en 12 meses)47 en las condiciones de uso de la aldea.

Mientras que los mosquitos hembra de los vectores endofílicos de la malaria descansan en las paredes de las casas tratadas con insecticida el tiempo suficiente para recoger una dosis letal de insecticida incluso cuando se implementan productos químicos de acción lenta34,48, la evidencia de los estudios de filmación muestra que los mosquitos intentan ingresar a las viviendas de las personas a través de los huecos de los aleros. en busca de una comida de sangre pasan en promedio < 5 min en insertos tratados con insecticida49. Esto sugiere que, para ser efectivo, el insecticida en el tubo debe tener los atributos de muerte rápida y alta toxicidad con capacidad para controlar mosquitos resistentes a los insecticidas con un tiempo de exposición de solo unos minutos. El actual sistema de administración de insecticida utilizado en la estrategia EaveTube, el recubrimiento electrostático, cumple con estos criterios y se demostró que elude la resistencia incluso en el escenario de tiempo de contacto transitorio a través de una biodisponibilidad mejorada y una alta transferencia de insecticida20. Aunque el recubrimiento electrostático tiene un potencial demostrativo, el desarrollo de nuevos insecticidas y nuevas formulaciones brinda oportunidades para métodos alternativos de administración de insecticidas en el señuelo letal doméstico. Se evaluó el rendimiento semi-campo de redes de LLIN de nueva generación y tubos recubiertos con metilo de pirimifós en cabañas experimentales y se comparó con un inserto tratado con beta-ciflutrina al 10 %. La tasa de mortalidad con beta-ciflutrina (63 %) estuvo en el mismo rango que las tasas de mortalidad producidas por los tubos tratados con pirimifós metilo (66,8 %). La mortalidad observada fue ampliamente consistente con los resultados de estudios previos de EaveTubes tratados con insecticida realizados en el mismo sitio de estudio y en África Oriental12,13,16,17. Vale la pena señalar que el ~ 50 % de mortalidad inducida por estos tratamientos corresponde a la proporción real de mosquitos hembra que entran en contacto con el tubo durante una noche de estudio de liberación-recaptura (~ 44 %)16.

Se prevé que el nivel de eficacia alcanzado con la parte superior de la red y el tubo PermaNet 3.0 tratados con metilo de pirimifós (> 50 % de mortalidad) en los experimentos de liberación-recaptura tendrá un impacto significativo en la transmisión de la malaria según un estudio reciente de modelos matemáticos50. Esto sugiere que un modo alternativo de administración de insecticidas que incluye piezas de red de MTILD sinérgicos y un tubo de alero sumergido en una solución de insecticida (pirimiphos metil) podría usarse en el enfoque "Lethal House Lure" para el control de la malaria.

Aunque todos los MILD de nueva generación probados fueron eficaces contra los mosquitos hembra resistentes a los piretroides en la prueba de semicampo, la magnitud del impacto fue significativamente menor con Olyset Plus (permetrina y PBO) e Interceptor G2 (alfa-cipermetrina y clorfenapir) que con PermaNet 3.0 (deltametrina y PBO). La diferencia entre el techo de PermaNet 3.0 y los LLIN Olyset Plus probablemente se deba a la diferencia en los niveles de toxicidad de los piretroides en los mosquiteros. PermaNet 3.0 está impregnado con deltametrina piretroide tipo II, mientras que Olyset Plus está tratado con permetrina piretroide tipo I. Existe evidencia de que los piretroides tipo II, que contienen un grupo alfa ciano, son más tóxicos que los piretroides tipo I51. Esto está respaldado por los resultados de los ensayos de susceptibilidad de la OMS con deltametrina que mata una proporción significativamente mayor (95 %) de mosquitos resistentes a los piretroides preexpuestos a PBO en comparación con la permetrina (38 %). Además de la diferencia en el tipo de piretroide utilizado en estos mosquiteros, la dosis de PBO en el techo de PermaNet 3.0 (25 g/kg) es casi tres veces superior a la de Olyset Plus LN (10 g/kg).

El rendimiento del Interceptor G2 de doble actividad fue inesperado dada la evidencia previa de estudios experimentales en cabañas con IG2 LN ocupado por humanos que demostraron una alta eficacia contra los mosquitos silvestres resistentes a los piretroides que vuelan libremente32,52. La susceptibilidad al clorfenapir se confirmó en los bioensayos de botellas de los CDC. Sin embargo, la eficacia de este insecticida no neurotóxico depende de una serie de factores que incluyen la duración de la exposición y la actividad circadiana del mosquito30. El clorfenapir es un proinsecticida que las enzimas P450 convierten en su forma potente durante la noche, cuando los mosquitos están activos. Debido a que los estudios de liberación-recaptura se realizaron durante la noche, es poco probable que la baja mortalidad observada se deba a que el clorfenapir no se metaboliza a su forma tóxica. Por otro lado, dado que la interacción entre los mosquitos que buscan huéspedes y los tubos es relativamente transitoria en EaveTubes49,53, es posible que la duración de la exposición en la red mixta no fuera lo suficientemente larga como para que los mosquitos captaran una dosis letal de clorfenapir. lo que podría explicar la baja mortalidad inducida por el Interceptor G2.

La eficacia residual de las alternativas en los tubos fue baja y ninguno de los productos mostró un control efectivo de los mosquitos resistentes a los piretroides más allá de los 2 meses. Pirimiphos metil fue de corta duración, incluso cuando se utilizó una concentración más alta. La baja persistencia de Actellic CS informada en el presente estudio contrasta con los resultados de cabañas experimentales anteriores y ensayos controlados aleatorios que demostraron una actividad residual mucho más prolongada del metilo de pirimifós (≥ 75% de mortalidad durante ~ 1 año) en sustratos de pared que se encuentran comúnmente en casas rurales africanas33, 54. La baja persistencia se debió potencialmente a la diferencia en el tipo de sustrato (pared de cemento versus tubo de plástico). También podría ser que la acumulación de polvo y factores ambientales como la humedad, la temperatura y la exposición a los rayos UV hayan contribuido a la rápida disminución de la actividad en los tubos tratados55. El tratamiento de los insertos mismos, que se encuentran en el interior de los tubos alineados con el lado interior de la pared de la casa, podría reducir potencialmente la exposición a algunos de estos elementos. Además, independientemente de los desafíos actuales para la persistencia, cabe señalar que la mortalidad por el metilo de pirimifós se debió al tratamiento del tubo en lugar del inserto. Estos resultados sugieren que podría ser posible aumentar el impacto de EaveTubes, ya que tratar tanto los tubos como el inserto podría aumentar la zona muerta total.

La actividad residual de los ingredientes activos en el LN de nueva generación, PermaNet 3.0 (techo), también fue corta y las tasas de mortalidad disminuyeron por debajo del 50 % en 2 meses. Dado que los mosquiteros estuvieron directamente expuestos a las condiciones ambientales, es probable que los mismos factores mencionados anteriormente se hayan combinado para degradar el insecticida en los mosquiteros. El lavado del techo PermaNet 3.0 dio como resultado una recuperación parcial de la eficacia, lo cual fue consistente con los resultados del análisis químico. De hecho, aproximadamente la mitad de la concentración inicial de PBO permaneció en la red PermaNet 3.0 de 2 meses de antigüedad después de un lavado, que pareció ser suficiente para neutralizar las enzimas metabólicas y restaurar la eficacia neta hasta cierto punto. Sin embargo, la rápida disminución del contenido de PBO podría afectar la persistencia en los aleros.

Los mosquiteros probados en el presente estudio se tratan con una concentración establecida de insecticidas según el uso. Sin embargo, dado que los mosquiteros se despliegan en tubos que se colocan a la altura del alero y, por lo tanto, fuera del alcance de los residentes de la casa, se podrían considerar dosis de insecticidas más altas que las actualmente recomendadas en los mosquiteros y productos químicos no permitidos en los mosquiteros debido a problemas de seguridad para mejorar la eficacia y la seguridad. Duración de la acción efectiva. Del mismo modo, en función de la eficacia dependiente de la dosis y el patrón de persistencia con metilo de pirimifós y la posición de los tubos al nivel del alero, el tubo podría tratarse con concentraciones más altas de insecticidas para proporcionar un control prolongado de los mosquitos resistentes a los insecticidas y minimizar la exposición de los ocupantes de la casa.

El polvo de beta-ciflutrina mostró una menor persistencia en los insertos In2Care EaveTube tratados utilizados en el CRT que lo sugerido en estudios anteriores, posiblemente debido a cambios en los métodos de aplicación del polvo. En la primera ronda de aplicación en el CRT, la persistencia fue menor a 2 meses. Las modificaciones a la tecnología de aplicación de polvo aumentaron esto a alrededor de 4 meses en rondas de tratamiento posteriores. Es probable que las mejoras en la formulación, los métodos de aplicación y posiblemente el uso de diferentes activos puedan aumentar aún más la persistencia. Además, otros tipos de métodos de administración (y activos asociados) también podrían abrir oportunidades para mejorar la persistencia y crear nuevas posibilidades para el manejo de la resistencia. El estudio actual proporcionó una prueba de principio de que los tratamientos de tipo LLIN e IRS podrían usarse para administrar insecticidas dentro de un EaveTube. Sin embargo, ninguno de estos productos pareció superior a los tratamientos en polvo. En general, esta investigación apunta a la necesidad de un mayor desarrollo de productos para explorar el potencial de esta prometedora herramienta de control.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

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Esta investigación fue apoyada por una subvención a la Universidad Estatal de Pensilvania de la Fundación Bill & Melinda Gates, número de subvención OPP1131603. Estamos muy agradecidos a In2Care por el suministro de insertos de EaveTube. Los autores agradecen a Melinda Hadi de Vestergaard por suministrar muestras de red PermaNet 3.0 y ayudar con el análisis químico.

Departamento de Control de Enfermedades, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Welbeck A. Oumbouke y Raphael N'Guessan

Consorcio Innovador de Control de Vectores, IVCC, Liverpool, Reino Unido

Welbeck A. Oumbouke

Instituto Pierre Richet (IPR)/Instituto Nacional de Salud Pública (INSP), Bouaké, Costa de Marfil

Welbeck A. Oumbouke, Innocent T. Zran, Alphonsine A. Koffi, Yao N'Guessan, Ludovic P. Ahoua Alou, Rosine Z. Wolie y Raphael N'Guessan

Departamento de Entomología, Centro de Dinámica de Enfermedades Infecciosas, Universidad Estatal de Pensilvania, University Park, PA, 16802, EE. UU.

Antoine MG Barreaux, Eleanore D. Sternberg y Matthew B. Thomas

Tema de Salud Animal, ICIPE, Nairobi, Kenia

Antoine MG Barreaux

CIRAD, UMR INTERTRYP, 34398, Montpellier, Francia

Antoine MG Barreaux

CIRAD, IRD, INTERTRYP, Universidad de Montpellier, 34000, Montpellier, Francia

Antoine MG Barreaux

Unidad de Investigación y Pedagogía en Genética, UFR Biosciences, Universidad Félix Houphouët-Boigny, Abiyán, Costa de Marfil

Rosine Z.Wolie

Consejo de Investigación Médica (MRC) Grupo Internacional de Estadística y Epidemiología, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Jackie cocinero

Tropical Health LLP, Londres, Reino Unido

Leonor D. Sternberg

Departamento de Entomología y Nematología, Universidad de Florida, Gainesville, EE. UU.

Mateo B. Thomas

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WAO, RN, MBT, JC y EDS diseñaron el estudio. WAO, AMGB, IZT, YN, RZW y LPAA recopilaron los datos. WAO, AAK y AMGB supervisaron las pruebas de laboratorio y de campo. WAO analizó los datos y escribió el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Welbeck A. Oumbouke.

EDS ocupaba un puesto financiado por Vestergaard SA en el momento del estudio. Ningún otro autor posee intereses contrapuestos.

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Oumbouke, WA, Barreaux, AMG, Zran, IT et al. Exploración de opciones alternativas de administración de insecticidas en un "señuelo doméstico letal" para el control del vector de la malaria. Informe científico 13, 4820 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31116-7

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Recibido: 20 de octubre de 2022

Aceptado: 07 de marzo de 2023

Publicado: 24 de marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31116-7

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